PRZEŁOM W LECZENIU WCZESNEJ POSTACI RAKA PŁUCA Z MUTACJĄ EGFR
2022-11-14
Dr Izabela Chmielewska z Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie wyjaśnia na czym polega przełomowa wartość terapii adjuwantowej lekiem ozymertynib w leczeniu pacjentów ze wczesną postacią raka płuca z mutacją EGFR.
Medycyna personalizowana w leczeniu raka płuca
Współczesna medycyna, w tym onkologia, staje się coraz bardziej spersonalizowana, dostosowana do indywidualnych potrzeb pacjenta, widać to zwłaszcza w raku płuca, który jest nowotworem heterogennym. Obecnie leczenie u chorych z rakiem płuca jest dobierane do rodzaju mutacji, która występuje u danego pacjenta. Są to terapie celowane, które w porównaniu z chemioterapią są znacznie bardziej efektywne, mają mniej działań niepożądanych i zapewniają pacjentowi lepszą jakość życia w chorobie.
W ostatnim czasie w Polsce dużo się zmieniło, jeśli chodzi o leczenie i diagnostykę pacjentów z rakiem płuca. Aktualnie nie wystarczy rozpoznanie histopatologiczne, nie wystarczy tylko rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego. Trzeba też wiedzieć, czy jest to rak gruczołowy czy płaskonabłonkowy, czy inny podtyp raka płuca. Jednak nadal jest to niewystarczająca wiedza, aby właściwie dobrać leczenie do pacjenta, szczególnie w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej, czy w chorobie przerzutowej. W tym celu należy poznać czynniki predykcyjne, dzięki którym można przewidzieć, jak pacjent zareaguje na leczenie i zastosować taką terapię, która jest najlepiej dobrana do jego potrzeb klinicznych. Jest optymalna, dzięki czemu jest bardziej skuteczna i jednocześnie mniej toksyczna.
Molekularna różnorodność w raku płuca
W związku z tym poszukuje się mutacji, zaczynając od tych, które są najczęstsze. Taką mutacją jest mutacja w genie EGRF (receptor naskórkowego czynnika wzrostu). Mutacja ta w populacji europejskiej występuje u około 14-17% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Mutacje genu EGRF są wykrywane za pomocą testów prostych jednogenowych, starą metodą CPR, ale możemy wykrywać je również za pomocą nowych metod, np. NGS w badaniu sekwencjonowania genomu. Mutacje w genie EGRF są znane od wielu lat, w leczeniu pacjentów z tym zaburzeniem testowanych i stosowanych było wiele leków. Leczenie jednak ciągle się zmienia i pojawiają się nowe, lepsze, bardziej skuteczne leki.
Kolejna zmianą, która występuje u około 4 do 7% pacjentów w guzie gruczołowym raka płuca jest rearanżacja w genie ALK. W przypadku chorych z tym zaburzeniem również mamy szereg leków, które możemy zastosować. Następną rearanżacją, bardzo rzadko występującą, bo u około 1% pacjentów jest rearanżacja ROS1.
Cały czas pojawiają się nowe cele terapeutyczne i nowe cząsteczki ukierunkowane na te zmiany. Oczekuje się, że wkrótce nowym lekiem refundowanym w Polsce będzie lek skierowany na specyficzną mutację G12C w genie KRAS, która występuje u około 15% pacjentów. Jest to kolejna grupa pacjentów z rakiem płuca, która może otrzymać leczenie celowane.
Warto zaznaczyć, że większość leków refundowanych dla pacjentów z mutacjami EGRF, ALK, ROS1 to leki doustne w postaci tabletek. Jest to bardzo wygodne dla pacjenta, który może leczyć się w domu, a do szpitala przychodzić po kolejne opakowanie leku i na badania kontrolne.
Ozymertynib w leczeniu pacjentów z rakiem płuca z mutacją EGRF
Do tych leków, które odrywają znacząca rolę w leczeniu pacjentów z rakiem płuca z mutacją EGRF należy ozymertynib.
Jest to lek znany, który był stosowany najpierw w drugiej, a teraz – dzięki staraniom pacjentów i lekarzy – jest stosowany w pierwszej linii leczenia raka płuca. Początkowo ozymertynib był stosowany u pacjentów, u ktrórych doszło do progresji choroby w trakcie terapii lekami pierwszej lub drugiej generacji, u których wykryto bardzo rzadką mutację oporności. Stąd wskazane było stosowanie ozymertynibu w I linii leczenia dla pacjentów z mutacją w genie EGRF z aktywującymi mutacjami. Jest to lek najskuteczniejszy, bo przenikający przez barierę krew-mózg. Stosowany jest od dawna u pacjentów w I linii z nowotworem rozsianym, czy zaawansowanym miejscowo na tyle, że nie można zastosować radykalnego leczenia.
Jest to lek bezpieczny, mniej toksyczny niż chemioterapia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są okresowe biegunki i zmiany skórne. Innym obserwowanym powikłaniem mogą być podwyższone enzymy wątrobowe, ale również w takich przypadkach czasowe odstawienie leku powoduje, że terapia może być kontynuowana miesiącami, a czasami latami u pacjentów z rozsianą chorobą nowotworową.
Przełom w leczeniu wczesnej postaci raka płuca u pacjentów z mutacją EGFR – terapia adjuwantowa lekiem ozymertynib.
Dzięki rozwojowi medycyny personalizowanej nastąpił w ostatnim czasie przełom w leczeniu wczesnej postaci raka płuca u pacjentów z mutacją EGFR. Tym przełomem jest zastosowanie ozymertynibu w nowym wskazaniu - w terapii adjuwantowej. Jest to terapia, która daje szanse całkowitego wyleczenia pacjentom z tej grupy.
Leczenie raka płuca jest trudne. Po pierwsze - pacjenci zwracają się do lekarza w późnym stadium zaawansowania choroby, ponieważ rak płuca nie boli, nie daje objawów. Stąd często rak płuca jest rozpoznawany w stadium choroby przerzutowej. Jeśli uda się zdiagnozować ten nowotwór wystarczająco wcześnie, co zdarza się w wąskiej grupie 10% pacjentów, lekarze dokładają starań, aby po udanej operacji ta choroba nie nawróciła.
Po drugie - pacjenci z mutacją w genie EGRF mają dużo większą tendencję do powstawania przerzutów, np. do centralnego układu nerwowego. Przerzuty do mózgu pojawiają się u tych chorych częściej niż u pacjentów bez mutacji w genie EGRF. Ozymertynib wykazał już swoje znaczenie, swoją skuteczność w tym zakresie u pacjentów w stadium choroby przerzutowej, ale również w leczeniu uzupełniającym ma to duże znacznie, ponieważ redukuje znacząco ryzyko progresji w obszarze centralnego układu nerwowego.
Ozymertynib został zarejestrowany w leczeniu uzupełniającym na postawie wyników badania klinicznego ADAURA. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu, otrzymywali po leczeniu operacyjnym ozymertynib przez trzy lata, a druga grupa testowanych chorych otrzymywała placebo. Część tych chorych otrzymywała również chemioterapię w zależności od decyzji lekarza prowadzącego badanie.
U pacjentów z grupy, która otrzymywała ozymertynib – niezależnie od tego, czy przyjmowali też chemioterapię, czy nie – leczenie było dużo bardziej skuteczne, a ryzyko progresji choroby, czy nawrotu jej zredukowane było prawie o 80% w stosunku do chorych, którzy otrzymywali placebo. Co ważne, po pięciu latach obserwacji uczestników badania, ukazały się nowe doniesienia, w których te wyniki się utrzymują. Badanie potwierdziło też, że stosowanie ozymertynibu zapobiega powstawaniu przerzutów do centralnego układu nerwowego. Jest bardzo istotne, ponieważ zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym są szczególnie niebezpieczne i źle rokujące.
Paszport molekularny dla pacjentów po operacji raka płuca
Do tej pory nie wykonywano rutynowo u pacjentów po operacji raka płuca badania w kierunku mutacji w genie EGRF, ponieważ nie było dla nich leku. Badano ją u tych, którzy już sprogresowali, którzy mieli przerzuty odległe w innych narządach - w wątrobie, w kościach, w nadnerczach.
Obecnie, kiedy mamy lek skuteczny dla tej grupy chorych, należy zmienić procedury diagnostyczne, a chorzy z rakiem gruczołowym płuca powinni wiedzieć, że operacja to nie jest zakończenie ich leczenia. To jest moment, kiedy trzeba sprawdzić, czy u pacjenta jest obecna mutacja w genie EGRF. Jeśli badanie potwierdzi tę mutację u pacjenta i zaawansowanie choroby będzie wymagało zastosowania leczenia uzupełniającego, to należy rozważyć ozymertynib w ramach leczenia pomostowego. Być może już od przyszłego roku, lek ten będzie dostępny w ramach programu lekowego w leczeniu uzupełniającym.
W tej chwili NFZ płaci za wykonanie badania w ramach panelu NGS taką kwotę, że szpital nie musi dokładać do tej procedury. Do tej pory ze względów m.in. finansowych nie była to rutynowa procedura i większość pacjentów była badana w kierunku zmian w pojedynczych genach. Niektóre szpitale wykonywały te badania równocześnie. Należy pamiętać też o tym, że po wykluczeniu u pacjenta z niedrobnokomórkowym rakiem płuca powyższych mutacji, kiedy chory nie może otrzymać leczenia celowanego, należy oznaczyć ekspresję PD-L1 na komórkach nowotworowych, aby sprawdzić, czy ma on szansę na otrzymanie immunoterapii w monoterapii, czy w skojarzeniu z chemioterapią.
Opóźnianie zlecania badań genetycznych i wykonywanie ich wybiórczo często przedłuża proces diagnostyczny. Na wynik badania histopatologicznego w dobrych ośrodkach czeka się na początku procesu diagnostyki od 10 do 14 dni i na wynik badania genetycznego tyle samo. Diagnostyka trwa od 20 do 28 dni. To jest długi czas, ale niezbędny do tego, żeby leczyć chorego skutecznie. Czasami jednak proces ten znacznie się wydłuża.
W przypadku wczesnego raka płuca torakochirurdzy, są świadomi, że ozymertynib jest dostępny w leczeniu uzupełniającym po zabiegu operacyjnym. W raku gruczołowym zlecają badanie mutacji EGFR rutynowo z materiału operacyjnego. Jest to ważne, ponieważ materiał pooperacyjny – usunięty fragment płuca wraz z guzem – jest najlepszym materiałem diagnostycznym, z którego można wykonać najwięcej badań predykcyjnych. Bronchoskopia czy płyn z opłucnej to często skąpy materiał, którego może nie wystarczyć, aby oznaczyć te wszystkie niezbędne czynniki predykcyjne. Należy pamiętać, że materiał z badania patomorfologicznego jest teraz obowiązkowo przechowywany nawet do 30 lat, kiedy więc pojawi się wznowa, można po ten materiał sięgnąć i go porównać.
Wszystko zmierza ku temu, żebyśmy szybciej diagnozowali i szybciej stawiali właściwe rozpoznanie, również pod kątem molekularnym, żebyśmy znali profil molekularny lub inaczej tzw. paszport molekularny, czyli wiedzieli dokładnie z jakim guzem mamy do czynienia. Nawet jeśli w momencie wczesnego rozpoznania guza, znajomość profilu genetycznego nie jest potrzebna, to w momencie, kiedy nastąpi wznowa choroby, na pewno te wyniki badań się przydadzą po to, żeby zastosować właściwe leczenie.